Генетика голубых глаз
  • Как известно, в 1996 году был расшифрован (записан) геном дрожжей, в 1998 году - первый геном многоклеточного организма (червячка), уже через 2 года, в 2000 году - черновой вариант генома человека, в 2004 г. - полный геном человека. В банке данных геномов Sequence Read Archive опубликованы структуры (последовательности) геномов человека, млекопитающих и других организмов. Ученые не только пополняют базу, но и «подправляют» данные структуры. В настоящее время ученые переходят от структурной геномики к геномике функциональной, то есть устанавливают гены, ответственные за ту или иную функцию организма. Геном расшифрован, но функциональность отдельных генов и негенных участков ДНК еще долго предстоит устанавливать.
 

У таких пород собак, как австралийская овчарка, староанглийская овчарка, бордер-колли, корги, далматины, питбули, бультерьеры, таксы и других изредка встречаются голубые глаза. До последнего времени было известно, что единственные генетические факторы, которые вызывают появление голубых глаз, - это два варианта, связанные с окраской шерсти: у собак с геном PMEL17 (аллель Мерль) и собак с геном MITF (окрас шерсти Piebold/пегий sw).   Эти гены регулируют выработку меланоцитов, ответственных за окрас кожи, волос, глаз, поэтому у этих пород голубоглазость сочетается с окрасом шерсти (мраморный окрас или пегий/пятнистый окрас).
 Одна из самых популярных голубоглазых пород собак - сибирский хаски - не имеет такой взаимосвязи (кроме того, ученые установили, что у австралийской овчарки изредка также встречаются случаи отсутствия такой взаимосвязи).
Специалисты из американского центра Embark Veterinary решили выяснить, какие мутации приводят к появлению у собак голубых глаз, но не к изменению окраса.
Учеными были исследованы данные базы Embark Veterinary, Inc., в которой они использовали ДНК 3000 собак + 3000 собак (разные методы), а также данные базы CanFam, в которой они использовали SNP последовательности. Исследовался биологический материал и оценивались предоставленные хозяевами собак анкеты и фотографии каждой собаки на предмет визуального сравнения с данными генетического исследования. Собаки Merle в исследовании не участвовали. По поводу собак Piebold было выяснено, что «маркеры вблизи MITF не были достоверно связаны с голубыми глазами, вероятно, потому, что окраска пегого окраса вызывает голубые глаза только в небольшом подмножестве случаев».
Что несомненно замечательно в этой работе - это масштаб и, конечно же, результат. Полное изучение генома является очень дорогостоящей работой, и во многих случаях, в частности, для идентификации породы, достаточно участка последовательности генов, а не всего генома. В этой же работе ученые впервые провели полномасштабное первое общегеномное ассоциативное исследование (GWAS) 6000 собак! И после этого провели детальное структурное сравнение геномов с использованием более 200 000 маркеров (для сравнения – при установлении родства используется 8-20 маркеров). А затем вывели некое отличие участков геномов голубоглазых собак от аналогичных участков геномов собак не голубоглазых. Для исследования брались участки, ответственные за работу с меланосомами, и в результате установлено следующее.
Сосредоточившись на новом локусе на хромосоме 18 (CFA 18 GWAS), который раньше не был охарактеризован, ученые установили, что среди 3180 собак аллель (гаплотип), ассоциированную с голубыми глазами, несло 10% общего количества собак, 78% голубоглазых не «мерле» собак (32% гомозиготных, 68% гетерозиготных), и 100% голубоглазых чистокровных cибирских хаски.
Исследуя другие участки генома, ученые выяснили, что ген ALX4 и его паралоги играют важную роль как в развитии глаз млекопитающих, так и в пигментации. Они обнаружили дупликацию 98,6 кб (килобаза - единица измерения длины нуклеиновых кислот) вблизи гена ALX4 . Ученые установили, что наличие указанной дупликации и одновременно гаплотипа на локусе CFA18 убедительно ведет к голубоглазости. При этом ученые не забывали смотреть на фотографии и опросник, которые предоставляли владельцы собак, участвовавших в генотипировании.
Гаплотип на 18 хромосоме
Дубликация вблизи гена ALX4


Наличие ассоциированного с дупликацией гаплотипа объяснило 75% случаев голубоглазости у собак разных пород. Атипичная пигментация шерсти или расцветка лица объяснили оставшиеся 25% случаев. Что имели авторы под  «Atypical coat pigmentation or facial markings» неизвестно. В этом и состоит трудность осмысления таких статей, что часто они пишутся таким языком, когда очень узкий круг исследователей понимает, о чем пишет, применяя зачастую понятия, не имеющие однозначного значения или имеющим много значений. Весьма вероятно, имелся в виду окрас Piebold.
75 % - это внушающий доверие результат, который проверен авторами несколькими методами (в статье описано, как они крутили ДНК по всем швам).
Итак, ученые установили, что голубоглазость и гетерохромия (разноглазость) имеет генетическую основу, связанную с определенным гаплотипом на хромосоме CFA18 при наличии дублирования участка ДНК вблизи гена ALX4.
Абсолютное большинство собак, которые имели и гаплотип на 18 хромосоме и дупликацию (тандемное дублирование рядом с ALX4), и имели голубые глаза, были сибирский хаски. Ученые также предоставили доказательства того, что это дублирование связано с синим цветом глаз у не-мерльских австралийских овчарок. Примечательно, что некоторые породы, связанные с сибирским хаски и у которых были получены последовательности всего генома, доступные через SRA, не получили таких доказательств , например, восточно-сибирская лайка, аляскинский маламут, самоед, немецкая овчарка.